Un grupo de amigos, durante unas vacaciones navideñas en una cabaña en el sur de Oregón, se enteran de un rumor de una mujer antisocial que supuestamente asesina a personas y alimenta a sus víctimas con cerdos.
Sigue a Maxine, superviviente de los sangrientos incidentes de X, mientras continúa su viaje hacia la fama para ser actriz en Los Ángeles de la década de 1980.
Sam, Tara, Mindy y Chad quieren tener una vida completamente normal, por ello, después de la masacre final de Ghostface en Woodsboro, deciden mudarse a Nueva York. Todos ellos quieren abandonar esas horribles vivencias que sufrieron en su pequeño pueblo. Sin embargo, no pueden escapar tan fácilmente de sus problemas y les volverá a perseguir, el ya conocido, asesino con una máscara de fantasma. Lo comienzan a ver en el metro, en el supermercado, en medio de la gran ciudad. Sam, Tara, Mindy y Chad no están dispuestos a rendirse y se preparan para acabar con él y volver a vivir en tranquilidad.
Tras realizar un accidentado robo en una casa de empeños, dos delincuentes toman la decisión de refugiarse en una remota granja para escapar de la policía. Ellos creen estar seguros en ese escondite, pero pronto descubrirán una amenaza mucho más grande que la de las fuerzas del orden.
Lee Harker, una novata agente del FBI, ha sido asignada a un enigmático caso sin resolver de un oscuro asesino en serie. A medida que la investigación avanza, las pistas se vuelven confusas y las evidencias se ocultan en las sombras, esto hasta que Harker se dé cuenta de que un vínculo personal le une con el asesino y que debe actuar rápidamente para evitar otro siniestro asesinato.
La película se inicia con los créditos finales de The Human Centipede (First Sequence). La cámara se aleja, para mostrar que la película está siendo reproducida en un ordenador portátil por un hombre en la cabina de vigilancia de un estacionamiento. Se trata de un hombre de nacionalidad británica, que sufre de asma, sobrepeso, mediana edad, reducida estatura y enfermedad mental, que se llama Martin.
Milo, una estrella del porno ya retirada que vive con su mujer y su hijo, está pasando por apuros económicos. Una cita con una antigua compañera de rodaje, la pornostar Layla, le presenta la oportunidad de trabajar con un tipo llamado Vukmir en su nueva película de porno experimental. Milos acaba aceptando sin saber exactamente lo que va a rodar y acaba sumergido en una tormenta de depravación violencia, snuff, pedofilia, y drogas que lo dejan en un abismo de locura.
Sidney Prescott, una adolescente de la pequeña comunidad de Woodsboro, se convierte en el objetivo de un misterioso asesino en serie. Una reportera de un canal de noticias, Gale Weathers, que cubrió el asesinato un año atrás de la madre de Sidney, cubre ahora estos asesinatos, además ha escrito un libro en el que defiende al supuesto asesino de Maureen, Cotton Weary, que va a ir a la cámara de gas, alegando que cayó en una trampa, lo que hace reavivar la polémica. Los crímenes dejan de ser aislados y continúan los asesinatos. Ahora Sidney, su novio y sus amigos están en peligro, ya que el asesino quiere revivir lo sucedido un año atrás con Maureen Prescott, pero esta vez con su hija.
Jack Kane, un detective de Houston poco convencional, sigue los pasos de una banda de traficantes, conocida como 'Los Blancos', responsables del robo de una partida de heroína de una central de policía y la posterior explosión de la misma. Poco después, algunos de los miembros de la banda aparecen muertos, con unos cortes en el cuello producidos por un arma imposible de identificar. De la droga, no queda ni rastro. El FBI entra en el caso y a Kane le asignan un nuevo compañero, Laurence Smith, con el que mantiene grandes diferencias. Nuevas muertes se repiten en la ciudad, todas producidas por sobredosis de heroína, al parecer de la partida desaparecida, y los cuerpos encontrados muestran extrañas heridas en la frente. Kane y Smith sospechan que se enfrentan a algo desconocido.
Un conocido jefe de la Yakuza (la mafia japonesa) desaparece junto con un botín de 100 millones de yenes. Su mano derecha, el sanguinario y masoquista Kakihara, y el resto del clan, emprenden su búsqueda, ya que no creen que se haya fugado. Para encontrarlo utilizarán todos los métodos que consideren oportunos, ya sea torturando o matando. Así, Kakihara consigue averiguar que lo que pensaban que era una desaparición, es en realidad un asesinato, cometido por un hombre llamado Ichi, un esquizofrénico que cuando pierde el control puede hacer picadillo, literalmente, a cualquiera. Con esto, quiere resarcirse de los traumas de la infancia, aunque lo que consigue es lo contrario. Pero Ichi no esta sólo en esta lucha, le acompañan unos repudiados del clan, destacando a Jijii, que es la cabeza del grupo y quien incita al caos que se organiza.