La película se inicia con los créditos finales de The Human Centipede (First Sequence). La cámara se aleja, para mostrar que la película está siendo reproducida en un ordenador portátil por un hombre en la cabina de vigilancia de un estacionamiento. Se trata de un hombre de nacionalidad británica, que sufre de asma, sobrepeso, mediana edad, reducida estatura y enfermedad mental, que se llama Martin.
Milo, una estrella del porno ya retirada que vive con su mujer y su hijo, está pasando por apuros económicos. Una cita con una antigua compañera de rodaje, la pornostar Layla, le presenta la oportunidad de trabajar con un tipo llamado Vukmir en su nueva película de porno experimental. Milos acaba aceptando sin saber exactamente lo que va a rodar y acaba sumergido en una tormenta de depravación violencia, snuff, pedofilia, y drogas que lo dejan en un abismo de locura.
La película gira en torno a los Carter, una familia de clase media cuyas vacaciones, acompañando a sus padres en sus bodas de plata, quedan truncadas cuando su caravana sufre un extraño accidente en el desierto de Nuevo México. Aislados del mundo, pronto se darán cuenta de que no están solos: en las colinas habita una estirpe de sanguinarios mutantes fruto de las continuas pruebas nucleares del ejército,como son Gruñidos y Slott y que no dudarán en aniquilar a los Carter de las formas más espeluznantes.
Un grupo de adolescentes encuentra un relicario colgando en el bosque y se lo lleva. Entonces, resucita el hijo de la propietaria del objeto, un asesino implacable y mudo que los persigue y caza, uno tras otro, para recuperar lo que ama.
Lee Harker, una novata agente del FBI, ha sido asignada a un enigmático caso sin resolver de un oscuro asesino en serie. A medida que la investigación avanza, las pistas se vuelven confusas y las evidencias se ocultan en las sombras, esto hasta que Harker se dé cuenta de que un vínculo personal le une con el asesino y que debe actuar rápidamente para evitar otro siniestro asesinato.
Megan Stewart es la clásica adolescente, muy popular en su instituto, que paga un alto precio para poder ser la más admirada. Tiene problemas en casa, los chicos la tratan como un objeto sexual y sus amigos acuden a ella para ir a fiestas. Todos excepto Amy, su mejor amiga, a quien cuida y protege. Ella es todo lo contrario y, por ello, no gozará de la simpatía del resto. Su mundo cambiará cuando Megan desaparezca tras haber quedado con un desconocido de Internet que se hace llamar Josh.
Un reportero televisivo, que cayó en el olvido profesional tras haber sido atacado por jóvenes pandilleros (quienes lo violaron con el micrófono y grabaron toda la escena en una cámara), trata de realizar un documental acerca de la violencia juvenil y el sexo. Para ello mantiene relaciones sexuales con su propia hija y observa a su propio hijo mientras es humillado por tres compañeros de colegio. En su casa el panorama es poco alentador, con una esposa adicta a las drogas y que sufre violentos golpes por parte de su hijo. En este marco abyecto ingresa un extraño, denominado 'Q', quien se integra a la familia como un visitante e interactúa con todos provocando fuertes cambios en los individuos, como por ejemplo, la aparición del interés por la necrofilia por parte del padre (que lleva a cabo en un invernadero), o la explosión de las cualidades lactantes de la madre (que ocurre en la cocina del hogar).
Sigue a Maxine, superviviente de los sangrientos incidentes de X, mientras continúa su viaje hacia la fama para ser actriz en Los Ángeles de la década de 1980.
Entre los acontecimientos de 'Saw' y 'Saw II', un enfermo y desesperado John Kramer viaja a México para someterse a un procedimiento médico arriesgado y experimental con la esperanza de encontrar una cura milagrosa para su cáncer, sólo para descubrir que toda la operación es una estafa para defraudar. los más vulnerables. Armado con un nuevo propósito, el infame asesino en serie regresa a su trabajo, dándole la vuelta a los estafadores en su forma visceral característica a través de trampas tortuosas, trastornadas e ingeniosas.
Veinticinco años después de que una racha de asesinatos brutales conmocionara a la tranquila ciudad de Woodsboro, un nuevo asesino imitador se ha puesto la máscara de Ghostface para resucitar secretos mortales del pasado.
Sam, Tara, Mindy y Chad quieren tener una vida completamente normal, por ello, después de la masacre final de Ghostface en Woodsboro, deciden mudarse a Nueva York. Todos ellos quieren abandonar esas horribles vivencias que sufrieron en su pequeño pueblo. Sin embargo, no pueden escapar tan fácilmente de sus problemas y les volverá a perseguir, el ya conocido, asesino con una máscara de fantasma. Lo comienzan a ver en el metro, en el supermercado, en medio de la gran ciudad. Sam, Tara, Mindy y Chad no están dispuestos a rendirse y se preparan para acabar con él y volver a vivir en tranquilidad.
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