Sucede en el vecindario ficticio de Manzanares. La serie trata sobre la vida de cuatro amas de casa, siguiendo sus diarios problemas maritales y los misterios que rodean a sus maridos, amigos y vecinos.
Gaby y Carlos han iniciado una nueva aventura romántica a espaldas de Víctor y de Edie, lo que les trae más de un problema. Por su parte, Lynette sobrelleva los efectos de la quimioterapia, ocultando a todo el mundo lo que le ocurre y Susan se siente deprimida porque piensa que podría estar entrando en la menopausia.
Bob Hunter y Lee McDermott, una pareja de gays, se instalan en el barrio y la primera vecina que conocen es Susan, con quien no se van a llevar muy bien. Paralelamente, las chicas organizan una fiesta a Bree por su próxima maternidad.
Sylvia, una examante de Adam Mayfair, se presenta en Wisteria Lane. Susan intenta relacionar a Julie con un chico llamado Barrett, sin saber que es quien le vende pastillas a Mike. Mike, por su parte, consigue más pastillas con una receta de Orson, y Susan lo descubre.
Dos semanas después del tornado, Mike está en rehabilitación y Susan recibe la visita de su primo Tim para hacerse cargo de la contabilidad de los residentes de Wisteria Lane. Mientras tanto, Lynette, una agnóstica convencida, de repente siente la necesidad de acudir a la Iglesia, donde plantea sus dudas teológicas.
Tras haberse casado por segunda vez con Carlos en el hospital y enterarse de que su ceguera es permanente, Gabrielle aprovecha la invidencia de este para sacar algún rédito personal. Paralelamente, Bree, ante la sorpresa de sus amigas, acepta que Katherine la ayude a organizar el Baile de Fundadores.
Como el Baile de los Fundadores fue un rotundo éxito, Bree y Katherine son contratadas por otra cliente. Mientras tanto, Carlos lleva a casa a Roxy, una perra lazarillo, pero Gaby quiere devolverla al centro de entrenamiento. Paralelamente, Mike, el marido de Susan, se entera de que Orson fue el que le atropelló brutalmente, accidente por el que permaneció en coma durante un tiempo.
Katherine acude a comisaría para denunciar a Adam. Sin embargo, el policía es amigo de su ex. Al darse cuenta de que la policía no la va a ayudar, Katherine regresa a su casa y hace las maletas. Entretanto Carlos reprocha a Gaby que no puede usar tanto las tarjetas de crédito. ya que están en la ruina.
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