Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Los brillantes físicos Leonard y Sheldon son compañeros de piso y conocen a su nueva vecina Penny, quien les enseña tantas cosas sobre la vida como ellos saben de la ciencia.
Leonard se ofrece como voluntario para firmar un paquete intentando dar una buena impresión a Penny, pero cuando le pide ayuda a Sheldon, su intento de caballería va terriblemente mal.
Al ser despedido de su trabajo, Sheldo se ve forzado a explorar las cosas de la vida fuera de la ciencia, haciendo que Leonard tenga que tomar drásticas medidas para sacar a su amigo de la locura.
Al ser invitados a una conferencia de Física, la negativa de Sheldon a compartir el crédito lo conduce a una pelea con Leonard, y la intervención de Penny sólo empeora la situación.
Leonard y Sheldon le mienten a Penny para evitar escucharla en una producción de Rent. Sin embargo, la mentira de Sheldon se vuelve un poco complicada para su propio bien.
Sus amigos saben lo mal que se comporta Sheldon cuando se enferma, por lo tanto, lo evitan. Así que Penny se pone a su cuidado, sin tener la más mínima idea en lo que se ha metido.
Sheldon enloquece al conocer a Dennis, un físico de 15 años más inteligente que él, entonces, Leonard lo ayuda para encontrar alguna manera de destruír su investigación.
Sheldon es despedido del equipo del Concurso de Física y es reemplazado por Leslie, así que el forma su propio equipo esperando demostrar que es superior.
Recibir un nuevo objeto de colección, hace enfurecer a Penny con Leonard, entonces él decide que es hora de deshacerse de su hábito, aunque sus amigos se opongan.
Todos se enamoran de la hermana gemela de Sheldon, y el plan de Leonard por ganar su corazón es frustrado cuando Sheldon declara que él es el único que decide con quién puede salir su hermana.
La ruptura de Penny con su novio, hace que Leonard tenga la valentía de invitarla a salir, y los dos van a pedirle consejos a Sheldon para su próxima cita.
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