Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
En el estreno de la nueva temporada veremos a Sheldon y Penny compartir secretos íntimos, mientras que Leonard se encuentra en el mar. Más tarde, los sentimientos de Sheldon serán aplastados cuando Leonard vuelva.
Amy y Bernadette acudirán a una conferencia solas, y descubrirán que pueden hacer cosas sin Penny. Mientras tanto, Raj recibe consuelo de Howard tras romper con su novia y, la relación de Wolowitz con su madre causa una amenaza inusual a su masculinidad.
Sheldon buscará venganza después de que Amy revele su opinión sobre su película favorita, ‘Indiana Jones: En busca del arca perdida’. Mientras tanto, Leonard encontrará una manera de conseguir todo lo que quiere Penny. En cuanto a Raj y Stuart, están decididos a encontrar el amor y para ello crearán perfiles en un sitio de citas.
La relación de Sheldon y Amy es puesta a prueba cuando ella toma un trabajo en su universidad. Una pelea con Bernadette deja a Howard durmiendo en el sofá de Raj.
El descubrimiento cientifico mas importante de Sheldon lo hace sentir como un fraude. Mientras tanto, el gesto romantico de Howard con Bernadette hace a Penny llevar su juego con Leonard aun mas lejos.
Cuando el grupo decide pasar la noche de Acción de Gracias en casa de la señora Wolowitz, Sheldon protesta; Leonard y Penny lidian con un error del pasado.
Mientras Sheldon está en Texas, todos se reúnen para decorar el árbol de Navidad del apartamento y cada uno se da cuenta cuánto ha influenciado en sus vidas.
Sheldon intenta tranquilizarce después de que es forzado a tomarse unas vacaciones. Leonard intenta ser alguien de apoyo para Penny luego de que ella renuncia a su trabajo y Bernadette busca la ayuda de Stuart para reemplazar una de las historietas de Howard.
Trás que los chicos no pueden comprar entradas para la Comic-Con, Sheldon intenta hacer su propia convención y termina pasando la noche con James Earl Jones. Mientras tanto, las chicas ven si pueden actuar como "adultas".
Leonard compra una mesa de comedor y provoca que Sheldon se reevalue los cambios en su vida. Mientras tanto, a Wolowitz le ofrecen la oportunidad de volver al espacio y Bernadette no sabe si apoyarlo o no.
Luego de que se insulten, Bernadette intenta hacer las paces entre Wolowitz y Sheldon. Mientras tanto, A Penny le ofrecen un papel muy vergonzoso y Raj le pide a Amy que le escriba de su parte a una mujer.
Cuando Sheldon visita a su mamá en Houston, es forzado a enfrentar una nueva realidad. Mientras tanto, la reunión de "Investigación de Misterios" de Raj comienza algunas peleas entre los amigos.
Mientras que Raj se llena de culpa cuando intenta salir con dos chicas a la vez, Penny no sabe si actuar en una mala película y Sheldon no puede decidirse entre dos consolas de video juegos.
Sheldon tiene una crisis personal cuando decide que la teoría de cuerdas es una pérdida de tiempo; mientras tanto una doble cita termina en vergüenza para Howard.
Sheldon le da una oportunidad a la espontaneidad, lo cual termina en una inesperada fricción entre Penny, Bernadette y Amy. Raj le pide ayuda a Howard para prepararse para una cita con Emily.
El profesor Protón ayuda a Sheldon a lidiar con el dolor; Leonard se mete en una competencia con Penny; Bernadette y Amy preparan un regalo "Star Wars Day" para los chicos.
Un mal día obliga a Penny a reevaluar sus opciones - incluyendo Leonard; Bernadette y Howard tienen que cuidar de la Sra. Wolowitz; Sheldon da a Raj asesoramiento sobre relaciones.
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