Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
El brillante Sheldon se enfrenta a un misterio del universo que no puede resolver: cuando una mujer se aparta un tiempo para pensar, ¿de cuánto tiempo estamos hablando? y ¿hay forma de acelerar este largo proceso? En Las Vegas, Penny y Leonard se dirigen cerca del pasillo al altar, pero ¿ha superado Penny la infidelidad de Leonard? Y si no es así, ¿estará el dispuesto a todo para que ella lo supere?
Leonard se enfrenta a la mujer a la que besó en el Mar del Norte en un intento tranquilizar a Penny. También, Sheldon filma un episodio especial de "Diversión con Banderas" después de su ruptura con Amy y Bernadette se siente culpable por haber tenido que ocultar un secreto a Penny.
Las habilidades científicas de los chicos se ponen a prueba cuando tienen un pinchazo durante el fin de semana de despedida de soltero de Leonard en México. Además, las chicas obligan a Penny a decirle por fin a su familia que se fugó con Leonard.
Leonard y Penny finalmente van a vivir juntos dejando a Sheldon muy molesto con este gran cambio en su vida y deseando poder volver a un momento en el que no tenía emociones en el año 2003 antes de conocer a Leonard. Raj, Howard y Stuart intentan formar una banda.
Los chicos toman una lección de esgrima de Barry Kripke y Sheldon se encuentra en una posición incómoda cuando Kripke expresa interés por Amy. Además, cuando Stuart se esfuerza por conseguir clientes femeninos en la tienda de cómics, Penny, Amy y Bernadette van a ayudarlo.
En medio de una escasez de helio en todo el país, Sheldon y Leonard toman medidas desesperadas para obtener los suministros que necesitan. Penny y Bernadette descargan una aplicación de citas en el teléfono de Amy para tratar de encontrarle un nuevo hombre.
Leonard, Sheldon y Wolowitz se encuentran con un problema cuando presenta una patente para su giroscopio de persistencia infinita. Además, Penny, Amy y Bernadette dan consejos a Raj sobre las citas, cuando Emily intenta acercarse a él luego de su separación.
Amy queda impactada por una revelación de Sheldon, después que ella le regala un nuevo portátil. Además, Koothrappali delata a Leonard y Howard, cuando mienten a sus esposas con el fin de asistir al estreno anticipado de una película.
Sheldon revela un secreto de Leonard cuando los dos están en un fin de semana en una cabaña con Penny y Amy. Mientras, cuando Koothrappali se sobrepasa con regalos por el embarazo, Wolowitz y Bernadette deben ponerle un límite.
Todos deberán elegir un bando, cuando una pequeña discusión entre Leonard y Sheldon se transforme en una acalorada pelea, durante una tertulia del grupo.
El grupo va a un bar de vino, ahí se encuentran con Zack, el antiguo novio de Penny. Mientras, Bernadette se ve obligada a pasar la noche con Sheldon, al no poder ir a probar vinos con los demás. Y las cosas no salen como había planeado Koothrappali, cuando él presenta a su nueva novia, Claire.
Sheldon contrata a Stuart para que pase el día con Amy, ya que él prefiere ir al estreno de una película. Además, la madre de Leonard, Beverly, llega a la ciudad y Penny se esfuerza por congeniar con ella.
Sobreviene el caos, cuando los padres recientemente divorciados de Leonard, Alfred y Beverly, y la madre devota de Sheldon, Mary, llegan a la ciudad. Además, Wolowitz y Koothrappali creen que el gobierno va a por ellos, cuando los contactan acerca de su sistema guía.
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