Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Penny y Leonard organizan un juego de paintball que resulta en un caos cuando Sheldon está celoso de Amy. Además, Koothrappali atrapa a Anu con su ex novio, y Stuart no quiere mudarse con Denise.
El ex novio de Penny, Zack, y su esposa quieren un bebé, pero cuando Zack es infértil, le piden ayuda a Leonard. Además, Koothrappali intenta arreglar las cosas con su ex prometida, Anu.
Sheldon y Amy se emocionan cuando su física de supersimetría está demostrada por dos físicos, hasta que intentan expulsar a Amy de la nominación al Nobel; Bernadette tiene un gran éxito en el trabajo.
Sheldon está encantado de ayudar a Bernadette y Wolowitz a navegar el papeleo burocrático, hasta que descubre que están violando la ley. Además, Leonard está decepcionado cuando sus amigos lo excluyen de un proyecto científico.
Penny intenta seducir a un abstenido Leonard para arruinar su "donación" para su ex novio, Zack, y su esposa, Marissa. Además, Wolowitz, Bernadette, Anu y Koothrappali convierten la despedida de soltero cancelada de Koothrappali en un viaje de pareja.
La pandilla descubre que Wil Wheaton es anfitrión de un famoso juego de Dragones y Mazmorras en el que participan William Shatner, Joe Manganiello, Kareem Abdul-Jabbar y Kevin Smith. El engaño y la traición son el camino para llegar al único asiento abierto.
Cuando Penny y Bernadette van a San Diego para una convención de ventas farmacéuticas, Wolowitz está a cargo de los niños. Además, Sheldon encuentra un libro sobre la experimentación con niños, y los muchachos, además de Amy, hacen un día de eso.
Los rivales Pemberton y Campbell encantan a Estados Unidos en una gira publicitaria, por lo que Sheldon y Amy intentan ganarse la simpatía de los ganadores de los Premios Nobel: Kip Thorne, George Smoot y Frances Arnold. El miedo de Halley a la oscuridad provoca oportunidades y conflictos en la casa de Wolowitz.
Kripke tiene pruebas de que el Dr. Pemberton plagió su tesis en la universidad, y Sheldon y Amy no están seguros de sí deberían delatarlo. Wolowitz se entera de que Bernadette no era la única camarera de Cheesecake Factory que estaba enamorada de él.
Leonard se sorprende gratamente cuando Beverly viene de visita y ella es realmente amable con él, hasta que descubre la verdadera razón por la que está allí. Además, Denise y Stuart se convierten en los huéspedes favoritos de los Wolowitz.
Muchos cambios suceden, mientras Shledon y Amy esperan grandes noticias.
Bernadette y Wolowitz dejan a sus hijos al cuidado de Stuart por primera vez; Penny y Leonard intentan guardar un secreto; Sheldon y Amy se quedan juntos; y Koothrappali hace un nuevo amigo, ya que la pandilla viaja unida a un futuro desconocido.
Johnny Galecki y Kaley Cuoco guiarán a los fanáticos en un viaje por el camino de la memoria, compartiendo algunos de los secretos entre bastidores y recuerdos personales mejor guardados de los últimos 12 años.
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