Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Después de que la madre de Sheldon y el padre de Leonard pasan una noche juntos, todos deben lidiar con una mañana extraña el día siguiente. Por otra parte, la familia de Penny llega para la ceremonia nupcial, incluyendo a su angustiada madre, Susan y su hermano camello, Randall.
El coronel Williams, un representante del Departamento de la Comandancia de Materiales de la Fuerza Aérea se sienta a conversar (negociar) con Wolowitz.
Las tensiones aumentan cuando los muchachos no pueden completar el proyecto en el plazo establecido y Sheldon prueba con una bebida energética para mantenerse despierto. Mientras tanto, Penny y Amy van a una “fiesta” en la casa de Bert, el geólogo; y Kootrhappali descubre los verdaderos sentimientos de Bernadette acerca de su embarazo, cuando están limpiando la futura habitación del bebé.
Cuando el apartamento de Amy sufre una inundación, ella propone un “experimento de cohabitación” con Sheldon. También, Howard y Bernadette se enojan cuando Koothrappali descubre el sexo del bebé antes que ellos.
Leonard y Penny deberán mediar en una pelea entre Sheldon y Amy, cuando la convivencia de estos últimos no sale como habían planeado, y Sheldon amenaza romper su relación con Amy, si ella rehúsa cumplir el horario del baño. Mientras, Howard y Bernadette descubren que tienen invitados inesperados, cuando deciden quedarse en casa, en lugar de irse de vacaciones como habían planeado.
Es una sorpresa para Penny descubrir que tiene fans gracias a su actuación en la película “Simio en serie”, cuando asiste a la Comic Con de Van Nuys con Leonard. Mientras tanto, Amy ofrece una cena al estilo de Sheldon en el apartamento de Penny. Y Wolowitz realiza una compra impulsiva, al comenzar a agobiarse acerca del bebé en camino.
Para poder seguir viviendo con Sheldon, Amy le miente acerca del avance en las reparaciones de su departamento y ellos graban un episodio de “Diversión con Banderas” en “exteriores”, es decir, en el departamento de Penny. Además, Leonard deja que Penny redecore la antigua habitación de Sheldon, cuando se da cuenta de que ella está llevando secretamente sus coleccionables a un trastero.
Luego de un exitoso experimento combinando sus genes, Sheldon no se detendrá ante nada para convencer a Amy de que deben procrear. Mientras, Koothrappali se avergüenza de decirle a sus amigos cómo se gana la vida la nueva mujer con la que ha comenzado a salir.
Cuando Bert, un geólogo de Caltech, gana la beca MacArthur Genius, Sheldon es dominado por los celos. Además, Wolowitz encuentra un viejo control remoto de una figura de acción de Stephen Hawking que había inventado.
Sheldon y Leonard intentan dividir sus pertenencias compartidas, pero no pueden ponerse de acuerdo en nada. Además, Koothrappali y Stuart luchan entre sí por ser el más útil, durante las últimas semanas del embarazo de Bernadette.
Tal como el año pasado, en el cumpleaños de Amy, Sheldon y Amy vuelven a tener su noche “especial”, pero el nacimiento del bebé Howardette podría interponerse en sus planes.
Cuando Penny siente que Leonard la está dando por sentado, decide ir a un fin de semana de spa con Amy. Además, Wolowitz y Koothrappali tratan de arreglar una tabla de piso chirriante en la habitación del bebé.
Sheldon prueba una versión preliminar de un invento del MIT, tras oír que este le ayudará a interpretar las emociones de las personas. Además, Leonard no puede esconder sus sentimientos cuando Penny le anuncia que su hermano vendrá a la ciudad y Raj invita a sus exnovias para que le den consejos sobre salir en citas.
Leonard y Wolowitz intentan distraer a Sheldon cuando este entorpece el progreso de su sistema guía. Mientras, Penny y Amy se llevan a Bernadette para salir juntas de noche, dejando a Raj y Stuart al cuidado de Halley.
Sheldon y Amy tienen su primera pelea desde que se mudaron juntos y Koothrappali es golpeado por la dura realidad de la independencia financiera cuando deja de recibir el apoyo de su padre.
Sheldon llega a su límite cuando colabora en el proyecto con Leonard y Wolowitz, así como con Amy, en el mismo día. Además, la licencia de maternidad de Bernadette llega a su fin y ella debe volver al trabajo.
Leonard no se emociona demasiado cuando Penny considera tomar un nuevo trabajo, el cual le es ofrecido por su exnovio, Zack. Además, Sheldon decide asumir nuevos retos.
Luego que Leonard, Sheldon y Wolowitz celebran la culminación del proyecto ultrasecreto para la Fuerza Aérea, se llevan una desagradable sorpresa. Además, a Amy le ofrecen un puesto durante el verano como investigadora visitante.
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