Leonard y Sheldon son dos físicos que comparten trabajo y apartamento. La serie comienza con la mudanza de Penny, su nueva y atractiva vecina, y hace hincapié en la dificultad de los físicos para relacionarse con personas fuera de su entorno para dar lugar a situaciones cómicas.
Leonard y Amy hacen un viaje inesperado a Arizona para buscar a Sheldon; Penny hace una entrevista para un trabajo en la compañía de Bernadette; La relación de Stuart con la señora Wolowitz perturba Howard.
Wolowitz se siente nervioso cuando se le pide que tire la primera bola en un juego de Los Angeles Angels; Penny y Leonard quieren demostrar a Sheldon que se equivoca después de que él dice que él y Amy son la mejor pareja.
La honestidad de Raj vuelve para atormentarlo cuando su nueva novia es hostil a Penny; los chicos piensan acerca de convertirse en propietarios de parte de la tienda de Stuart.
Sheldon y Raj prueban si podrían sobrevivir a una expedición de investigación de materia oscura en una mina de sal mediante la simulación de las condiciones en un profundo túnel subterráneo de vapor. Leonard y Penny, piden consejo a Howard y Bernadette después se que se peleen por el dinero.
Los chicos tratan de ayudar a Penny con un dilema incómodo del trabajo, cuando un médico herido aparece en su puerta después de que sus técnicas de venta coquetas funcionan demasiado bien. Mientras tanto, Amy y Bernadette discuten sobre si las científicas deben jugar su sexualidad.
Cuando la pandilla recrea una noche de graduación de la escuela secundaria en el techo del edificio de apartamentos de los chicos, Sheldon siente la presión de participar en todas las tradiciones románticas típicas.
Cuando Leonard se somente a una cirugía menor en la nariz, Sheldon es el que está necesitado de simpatía. Mientras tanto, la inminente divorcio de los padres de Raj hace que Howard y Bernadette trabajen en su propio matrimonio.
Mientras Sheldon da un lloroso adiós a la última entrega de "Diversión con Banderas", Leonard, Howard y Raj buscan algo significativo en la investigación de un profesor muerto. Y Bernadette se sorprende al enterarse de los verdaderos sentimientos de sus compañeros de trabajo por Penny.
Leonard y Howard recurren a Raj en busca de ayuda para hacer frente a una emergencia de trabajo cuando casi llegan a las manos después de culparse unos a otros durante un desastre potencial en la universidad. Amy organiza una auténtica fiesta de Navidad Victoriana, mientras que Sheldon busca vengarse de ella por hacerle celebrar las fiestas.
Wolowitz intenta distraer a Raj, que espera con ansiedad los datos de una sonda espacial que él ayudó a lanzar. Mientras tanto, Sheldon y Leonard van de compras con Penny y Amy.
La pandilla trata de ayudar a Sheldon cuando se queda atrapado en una rutina en el trabajo aumentando su nivel de ansiedad. Howard se burla de Raj con un nuevo juego llamado "Canela o Emily?"
Leonard y Sheldon publican un documento que es ampliamente aceptado excepto por los comentarios de un troll de internet. Mientras tanto, las chicas recuerdan incidentes vergonzosos de su pasado.
Wolowitz recibe una noticia sorprendente cuando todo el mundo se prepara para la reapertura de la tienda de cómics de Stuart. Penny enseña Sheldon cómo "dejarlo ir", pero no puede seguir su propio consejo después de que ella aprende algo exasperante sobre Amy. También, Leonard y Raj piensan pedir una foto a Nathan Fillion en un restaurante.
Como broma, Sheldon y Penny intentan un experimento diseñado para hacer que los participantes se enamoren. También, Leonard, Amy, Raj y Emily pasan la noche tratando de escapar de una habitación con un "zombie". Y, después de regresar del funeral de la señora Wolowitz, Bernadette y Howard se meten en problemas en el aeropuerto.
Surgen problemas cuando Amy se entera de Sheldon ha solicitado una misión de ida a colonizar Marte. También, un viaje a la tienda de mascotas termina en una pelea por Sheldon y Amy. Leonard sorprende a Penny con una compra muy "adulta", y Raj es pillado fisgoneando en el apartamento de Emily.
La fricción se produce cuando una revista no menciona Leonard en un artículo sobre el artículo que co-escribió con Sheldon. Además, un apagón en casa de la señora Wolowitz lleva a una cena familiar final en su honor.
Cuando Leonard y Sheldon son invitados a hablar en la Universidad de Berkeley, toman un desvío para tratar de conocer a un ídolo. Además, cuando Bernadette y Howard pelean por el destino de su TARDIS del Dr. Who, Raj y Amy sugieren resolver la disputa con un juego de ping pong.
Cuando Sheldon y Amy construyen un fuerte de mantas, llegan a una encrucijada importante en su relación. También, Wolowitz se encuentra con el medio-hermano que nunca supo que tenía, y cuando Penny es invitada para que aparezca en el podcast de Wil Wheaton, ella y Leonard tienen una enorme discusión en el aire.
Cuando le piden a Raj que cree un mensaje en caso de que una misión de la NASA descubra vida extraterrestre, los chicos se pelean por lo que debe hacer. También, Penny se debate entre hacer una audición para una película o mantener su exitoso trabajo de ventas farmacéuticas.
Wolowitz cuestiona sus habilidades de ingeniería cuando él y Sheldon no puede conseguir que un drone de juguete vuele. Mientras tanto, un vuelo cancelado casi impide que Leonard de el discurso de graduación en su antigua escuela secundaria, y Raj enfrenta a sus padres cuando su padre deja de financiarle.
Las personalidades chocan cuando las madres de Sheldon y Leonard por fin se conocen. Mientras tanto, Howard finalmente decide hacer su parte justa de las tareas del hogar - pero no sin un poco de ayuda de sus amigos.
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